Тем временем на границах Узбекского государства далеко не везде было спокойно, особенно на севере и на северо-востоке по соседству с казахами, кыргызами и моголами. Набеги, общая смута и бунты не прекращались и Султан-Мухаммед-хану, как владетелю удела приграничного с кочевой степью, приходилось не раз выступать походом против мятежных кочевников, казахов и кыргызов. Тахир-хан, внук известного врага Шейбани-хана Джаныбек-хана, после смерти казахского хана Касыма, овладел всеми землями Дешт-и-Кыпчака и некоторыми районами Моголистана, но своей жестокостью и несправедливостью вызвал недовольство не только со стороны своих приближенных, но даже и родных. Чувствуя шаткость собственного положения, Тахир-хан прибег к защите Султан-Мухаммед-хана, прислав к нему посольство с просьбой о помощи. Мухаммед-хан благосклонно принял послов Тахир-хана, согласился помочь ему и в свою очередь отправил к нему посольство, которое было принято Тахир-ханом с почетом. Послы передали Тахир-хану, что их хан вполне к нему расположен и поможет во всем, что ему будет нужно. Казахский хан отправил к Мухаммед-хану второе посольство с богатыми подношениями.

Известие об установлении таких близких дружественных отношений Тахир-хана с сильным Ташкентским правителем быстро разнеслось по степи и дошло до врагов Тахир-хана, которые стали опасаться, что Тахир, опираясь на помощь узбеков, может их уничтожить, поэтому они принесли Тахиру извинения и выразили свою покорность. Тахир-хан вновь обрел могущество степного владыки.

Когда Мухаммед-хан узнал об упрочившемся положении Тахир-хана, он послал к нему посольство с поздравлением по случаю укрепления его могущества. Но возгордившийся казахский хан, решив показать, что не нуждается ни в чьей помощи, приказал арестовать послов Мухаммед-хана и объявил поход на Ташкент. Узнав о совершенно неожиданном обороте дела, Мухаммед-хан, несмотря на декабрьские холода, решил упредить намерение казахского хана и выступил против него в Дешт-и-Кыпчак. В разведку он послал отряд бахадуров, который дня через три захватил одного казаха и доставил его хану. Пленника подвергли жестокому допросу, и он показал, что Тахир-хан пошел на Туркестан. Мухаммед-хан повернул свое войско и бросился вслед Тахир-хану. Он настиг его под Туркестаном. В результате жестокого боя Тахир-хан был разбит, и часть его владений перешла в руки победителей – ташкентских узбеков. Управление ими Мухаммед-хан поручил сыну Кучкунджи-хана Абдулле-султану, сопровождавшему ташкентского правителя в походе и помогавшему ему преследовать Тахир-хана. После этой большой победы ближайшее окружение Мухаммед-хана было щедро одарено им. Вскоре Мухаммед-хан возвратился в Ташкент.

Верховным главой всех узбеков, в связи с отказом от этого звания Суюнчи-Ходжи-хана, был Кучкунджи-хан (1510–1530 гг.), после смерти которого, и после кратковременного правления его сына Абу-Саид-хана (1530–1533 гг.) узбеки провозгласили ханом Узбекского государства Убайдуллу (1533–1539 гг.), который впоследствии провел успешную кампанию против персидского шаха Исмаила II.

Наибольшего могущества государство Шейбанидов достигло при хане Абдулле II (1534–1598 гг.) – самом видном потомке Мухаммеда Шейбани. В начале своего правления он вновь объединил раздробленное на феодальные княжества государство Шейбанидов, после чего стал властителем Бухары (1557 г.), Самарканда (1578 г.) и Ташкента (1582 г.).

Сначала он правил от имени своего отца Искандера (1560–1583 гг.), а единоправно – с 1583 по 1598 г. С целью ограждения Мавераннахра от набегов казахов, весной 1582 г. Абдулла-хан совершил поход в степи Малой Орды и дошел до гор Олуг-Таг, между Сары-Су и Тургаем. Он совершил экспедицию в Кашгарию, где покорил районы Кашгара и Яркенда. На недолгое время завоевал Хорасан, включая Герат, павший после девятимесячной осады, Мешхед, священный шиитский город, который не смог спасти молодой шах Аббас и который узбеки, будучи суннитами, основательно разграбили и истребили часть жителей. В целом Абдулла-хан отвоевал у Ирана все города Хорасана от Герата до Астрабада. Что касается Балха, то с 1582 г. он являлся вице-королевством во главе с правителем Аль-Мумином, сыном Абдуллы-хана.

При Абдулле-хане образовалось Бухарское ханство, получившее наибольшее территориальное расширение и политическое влияние в 1557–1598 гг. именно в это время Абдулла-хан установил дипломатические отношения с Русским государством.

В последние годы жизни удача отвернулась от Абдуллы-хана. В 1597 г. персидский шах Аббас одержал над узбеками под Гератом большую победу и освободил Хорасан. В это время сын Абдуллы-хана Аль-Мумин поднял против отца бунт, а казахи тут же захватили район Ташкента. Абдулла-хан умер в начале 1598 г., успев лицезреть крушение своего дела. Спустя шесть месяцев был убит унаследовавший трон Аль-Мумин. Это стало концом Шейбанидской династии, правившей в Мавераннахре чуть более ста лет. В 1599 г. к власти пришли Джаниды, или Аштарханиды – династия ханов Бухары (1599–1753 гг.), потомки астраханских ханов из дома Джучи.